A Wikipédia szerint Kilmer pályafutását színpadi színészként kezdte. Olyan filmekkel vált híressé, mint a Top Secret (1984) és a Valóságos zseni (1985) című filmvígjáték, továbbá a Top Gun (1986) című akciófilm, amiben Tom Kazinski hadnagyot alakította.
Kritikai sikert Jim Morrison megformálásával szerzett Oliver Stone The Doors (1991) című életrajzi filmdrámájában. Ezután Kilmer fontosabb szerepekben a Tombstone – A halott város (1993), a Tiszta románc (1993) és a Szemtől szemben (1995) című filmekben tűnt fel. 1995-ben átvette Bruce Wayne / Batman megformálásának jogát Michael Keatontól, Joel Schumacher Mindörökké Batmanjében.
Ezt a Ragadozók (1996), a Dr. Moreau szigete (1996), Az Angyal (1997), az Egyiptom hercege (1998), a Pollock (2000), a Nagy Sándor, a hódító (2004), a Durr, durr és csók (2005), a Déjà Vu (2006), a Mocskos zsaru – New Orleans utcáin (2009) és a Daltól dalig (2017) című filmek követték. 2022-ben elvállalta a Top Gun: Maverick egyik mellékszerepét, melyet az első részben is megformált.
2015-ben gégerákkal diagnosztizálták, amely miatt kemoterápián és több műtéten átesett. 2020-ban jelentette meg emlékiratait I'm Your Huckleberry: A Memoir címmel. 2021-ben mutatták be az életét és a betegséggel vívott harcát feldolgozó Val című dokumentumfilmet. A Cannes-i fesztiválon debütáló film kritikai elismeréseket szerzett.
